تالاسمی آلفا

تالاسمی آلفا به علت کاهش میزان زنجیره آلفا گلوبولین ایجاد می­شود. این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می­رسد. پیش از انجام آزمایش ژنتیکی لازم است آزمايشات CBC و الکتروفورز هموگلوبين انجام گیرد. تشخیص ژنتیکی این بیماری در دو مرحله تشخیص ناقلین (مرحله اول) و تشخیص پیش از تولد (مرحله دوم ) انجام می­گیرد. با انجام آزمایش مرحله اول در صورت نیاز بر اساس نوع ژنوتیپ والدین ضرورت بررسی مرحله دوم برای جنین مشخص می­شود.

کلاستر ژن آلفا گلوبولین در انتهای بازوی کوتاه کروموزم 16 قرار دارد. در داخل این کلاستر دو ژن آلفا یک و آلفا دو قرار دارند که تولید کننده زنجیره آلفا هستند. همچنین یک ژن کاذب و یا ژن غیر فعال آلفا نیز در این کلاستر وجود دارد. ژن زتا (ζ) که تولید کننده زنجیره آلفا در دوران جنینی (embryo) است به همراه پسودوژن زتا نیز در این کلاستر قرار دارند. به دلیل وجود تشابه 95 درصدی ژن‌های آلفا یک و آلفا دو احتمال جفت شدن نابجای این دو توالی و در نتیجه حذف ژنی وجود دارد. حذف بخشی از ژن آلفا گلوبولین در بیش از 90 درصد موارد عامل ایجاد کننده بیماری است. در 10 درصد موارد نیز حذف‌های کوچک باعث به وجود آمدن علائم بیماری می شوند.

افراد سالم 4 نسخه ژن فعال آلفا (دو تا بر روی هر کروموزم 16) دارند.

فردی که یک نسخه ژن غیر فعال و 3 نسخه ژنی فعال داشته باشد به عنوان ناقل خاموش آلفا تالاسمی شناخته می‌شود (α α /− α). تاثیر نقصان یک زنجیره آلفا در ناقلین خاموش به حدی کم است که تاثیری در عملکرد پروتئین هموگلوبین و باتبع سلامت فرد حامل ندارد.

افرادی که دو نسخه فعال و دو نسخه غیر فعال داشته باشند ناقلان دارای خصیصه آلفا تالاسمی نامیده می‌شوند. این افراد دچار کم‌خونی خفیف هستند که نشانه ‌بالینی ندارد و معمولا با فقر آهن اشتباه گرفته می‌شود. البته نحوه توزیع ژن‌های معیوب آلفا تالاسمی بر روی دو کروموزم و یا ژنوتیپ ناقلان دارای خصیصه آلفا تالاسمی به صورت سیس (α α /− −) و یا ترانس (α −/ α −) است.

دو نوع مهم آلفا تالاسمی که با عوارض متعدد بالینی رو­­­ به رو هستند آلفا تالاسمی ماژور یا هیدروپس فتالیس با ژنوتیپ (− − /− −) و بیماری H با ژنوتیپ (− −/−α) است.
مبتلایان به بیماری H در بدو تولد با علائمی چون کوچک بودن گلبولهای قرمز (microcytic)، کم‌خونی همولیتیک هایپرکرومیک (hypochromic hemolytic anemia)، بزرگی کبد و طحال (hepatosplenomegaly)، زردی و در مواردی تغییرات استخوانی مرتبط با تالاسمی روبه‌رو هستند. این بیماران نیاز به تزریق خون دارند.

در جنین‌های مبتلا به هیدروپس فتالیس یا تالاسمی آلفا ماژور نیز نوع خاصی هموگلوبین که از چهار زنجیره گاما تشکیل شده و هموگلوبین Barts نامیده می‌شود در خون تجمع می‌یابد. این جنین‌های مبتلا معمولا پیش از تولد یا مدت کوتاهی پس از تولد فوت می‌کنند. در این موارد علاوه بر خود جنین، جان مادران جنین‌ها نیز در طول دوران بارداری و یا در زمان وضع حمل در معرض خطر است.

زمانی که هر دو والد ناقل دارای خصیصه آلفا تالاسمی به صورت ترانس باشند، هیچ گاه فرزند بیمار به دنیا نمی‌آید و تمام فرزندان مشابه والدین ناقل تالاسمی دارای خصیصه تالاسمی خواهند بود.

هنگامی که یک ناقل خاموش آلفا تالاسمی با یک ناقل سیس ازدواج کند به احتمال 25 درصد ممکن است فرزندی مبتلا به بیماری H به دنیا بیاید.

ازدواج دو ناقل سیس نیز می تواند جنین های مبتلا به هیدروپس فتالیس را به همراه داشته باشند.

شناسایی جهش و ژنوتیپ در مبتلایان و ناقلین تالاسمی آلفا ابتدا به روش مستقیم با تعیین حذف­ها و موتاسیون­های شایع و در صورت لزوم بررسی توالی ژن­های 1α و2α انجام می­گیرد. از حذف های شایع بزرگ می‌توان به α3.7، α4.2، α20.5 و -MED اشاره کرد. همچنین حذف 5 نوکلوتیدی 25ntdelα1 α ، جهش جایگزینیPA6 و PA4 نیز از جهش های شایع ژن آلفا گلوبین است.

آثار فنوتیپی حذف­ها و جهش­های زنجیره آلفا متفاوت است. این مسئله به ویژه در تقابل این جهش­ها با یکدیگر اهمیت می­یابد. هموزیگوتی برای حذف های20.5 α و -MED با فنوتیپ بسیار شدید همراه است و باعث هیدوپسیس فتالیس می‌شود. حذف α3.7 خفیف تر است. جهش جایگزینی PA6 به صورت هموزیگوت باعث بیماریH می­شود­.

مرحله دوم تشخيص قبل از تولد تالاسمی آلفا براي کساني صورت می پذيرد که مرحله اول را قبل از بارداري و يا درهفته های اولیه بارداري انجام داده اند و وضعیت مولکولی آنها مشخص شده است. در این حالت آزمایشگاه خانواده را برای گرفتن نمونه جنینی به مرکز مورد اعتماد معرفی می­کند. جهت گرفتن نمونه CVS لازم است سن بارداري بعد از هفته دهم بارداری باشد (تاييد شده از طريق سونوگرافی). هم چنين گروه خوني مادر مشخص شود. نمونه جنيني مي بايست به همراه DNAوالدين مورد آزمايش قرار گيرد.

در صورتيکه جنين از نظر موتاسيون و روش غيرمستقيم شبيه مادر باشد تاتید عدم آلودگی نمونه جنین با نمونه مادری ضروري است. به این منظور نشانگرهای ژنتیکی (مارکر‌ها) مختلف مورد استفاده قرار می­گیرند تا زمانی که بتوان نمونه مادر و جنین را از هم تفریق داد.